Di dalam sirah perjalanan dakwah Rasulullah, baginda bangkit menyampaikan risalah Rabbnya tanpa mengendahkan sebarang cubaan, tekanan, penyeksaan, cacian, perlecehan, dan pendustaan yang dilakukan oleh kaum yang memusuhi baginda. Saidatina Fatimah menyaksikan segala bentuk kesulitan yang dihadapi oleh Rasulullah, malahan beliaulah yang mengubati kesedihan dan menghiburkan hati ayahnya saat berhadapan dengan kejahilan kaum musyrikin ketika itu.

Salah satu peristiwa yang kekal di dalam ingatan puteri Rasulullah ini ialah apabila menyaksikan penghinaan dari salah seorang Quraisy yang kasar dan sangat buruk tingkahlakunya, Uqbah bin Abu Mu’aith. Si jahil ini menawarkan diri untuk melemparkan kotoran isi perut unta ke belakang tubuh Rasulullah Sallallahu Alaihi Wasallam ketika baginda sedang sujud, sehingga baginda tidak mampu untuk bangkit dari sujudnya. Saidatina Fatimah segera mendatangi ayahnya untumembersihkan kotoran tersebut, sebelum menghampiri kelompok musyrikin yang merancang perbuatan keji itu . Dengan lantang dan penuh berani, beliau mencaci dan mencela tindakan mereka yang sangat tidak beradab. Seusai solat tersebut, Rasulullah menadahkan tangan baginda dan berdoa bagi kecelakaan mereka, dengan bersabda, “Ya Allah, ada kewajipan atas Engkau untuk mencelakakan Syaibah bin Rabi’ah. Ya Allah, ada kewajipan atas Engkau untuk mencelakakan Abu Jahl bin Hasyim. Ya Allah, ada kewajipan atas Engkau untuk mencelakakan Uqbah bin Abu Mu’aith. Ya Allah, ada kewajipan untuk Engkau mencelakakan Umayyah bin Khalaf”.

Doa baginda Sallallahu Alaihi Wasallam dikabulkan Allah Subhanahu wa Taala. Nama-nama kaum musyrikin yang disebutkan di dalam doa tersebut terbunuh semasa Perang Badar.Kehidupan puteri Rasulullah ini juga tidak lari dari penderitaan akibat perbuatan kejam kaum musyrikin yang membenci dakwah Rasulullah Sallallahu Alaihi Wasallam . Salah satunya ialah ujian pemboikotan ke atas seluruh kaum Bani Hasyim dan Bani Abdul Muthalib di mana orang-orang Musyrik menemukan kata sepakat untuk melancarkan boikot secara total terhadap mereka. Tidak ada urusan jual beli, tidak ada pembicaraan, tidak ada pergaulan, sehinggalah Bani Hasyim dan Bani Abdul Muthalib menyerahkan Rasulullah kepada orang-orang Quraisy. Akibatnya, seluruh kerabat Rasulullah kecuali Abu Lahab dipulaukan dan dikepung di perkampungan Abu Thalib. Sepanjang tempoh hampir tiga tahun itu, seringkali kedengaran tangisan anak-anak kecil dan rintihan para wanita lantaran kelaparan. Natijah dari peristiwa ini juga, kesihatan Saidatina Khadijah Radiallahu anha merosot dan berlanjutan sehinggalah beliau kembali bertemu dengan Rabbnya.Kesan terbesar dari episod pemulauan tersebut ialah pemergian Saidatina Khadijah Radiallahu anha. Dengan kehilangan tersebut, Fatimah lah yang memikul beban kehidupan dan berkongsi penderitaan berat yang dialami oleh Rasulullah Sallallahu Alaihi Wasallam.

Walaubagaimanapun, hal tersebut malah menambahkan keimanan dan ketaqwaan dirinya serta membuatkan beliau semakin dekat dengan ayahnya. Saidatina Fatimah Az-Zahra juga termasuk di antara wanita yang berhijrah. Di Madinah, beliau membuka lembaran baru kehidupan dikelilingi kaum yang murah hati, yang mencintai orang-orang yang berhijrah kepada mereka serta melebihkan kaum Muhajirin lebih dari diri mereka sendiri.